X-linked Agammaglobulinemie (XLA) is een zeer zeldzame erfelijke ziekte van het afweersysteem. Per jaar wordt in Nederland een aantal kinderen geboren met XLA. De ziekte ontstaat door een fout in het BTK-gen. Dit gen ligt op het X-chromosoom, waardoor jongens de ziekte kunnen krijgen en meisjes draagster kunnen zijn. Door de fout in het BTK-gen ontwikkelen bepaalde afweercellen, de B-cellen, zich niet goed en maakt het lichaam geen of nauwelijks antistoffen aan. Antistoffen zijn nodig om ziekteverwekkers, zoals bijvoorbeeld bacteriën, te bestrijden. Kinderen met XLA kunnen zichzelf dus niet goed beschermen tegen ziekteverwekkers. Daardoor krijgen zij op jonge leeftijd vaak ernstige en terugkerende luchtweginfecties, die blijvende schade kunnen veroorzaken. De periode vóórdat duidelijk is dat het om XLA gaat, is voor getroffen gezinnen vaak zwaar en onzeker door terugkerende infecties, ziekenhuisbezoeken en herhaalde prikmomenten. Een vroege diagnose is belangrijk om de behandeling zo snel mogelijk te kunnen starten. De behandeling helpt om infecties te verminderen en blijvende schade te beperken. Het opnemen van XLA in de hielprikscreening bij pasgeborenen zou een belangrijke stap zijn om de ziekte eerder vast te stellen en kinderen sneller te behandelen. Lees meer over dit onderzoek >
Het nuvolgende interview met prof. dr. Mirjam van der Burg (hoofd laboratorium voor kinderimmunologie) en Annelotte Duintjer (arts-onderzoeker kinderimmunologie gaat over de voortgang van het onderzoek.
Hoe komt het dat de diagnose van XLA vaak laat wordt gesteld?
Mirjam van der Burg: Kinderen met XLA hebben vaak infecties, voornamelijk in de luchtwegen. Dat is niet uitzonderlijk en komt vaker voor bij jonge kinderen. Pas wanneer de infecties ernstig zijn of de ziekte anders loopt dan verwacht, wordt verder gezocht. XLA komt heel weinig voor, dus er wordt niet snel aan gedacht door artsen. Daarom duurt het vaak langer voordat de diagnose wordt gesteld.
Wat willen jullie met het onderzoek bereiken?
Annelotte Duintjer: We willen aantonen dat een vroege diagnose leidt tot belangrijke gezondheidswinst bij kinderen met XLA. Als dit bewijs beschikbaar is, kan de Gezondheidsraad beoordelen of XLA in de hielprikscreening wordt opgenomen.
Hoe pakken jullie dat aan?
Annelotte Duintjer: Met het onderzoek willen we drie vragen beantwoorden:
1. Levert een vroege XLA-diagnose een verbetering van kwaliteit van leven op?
2. Welke testmethode is het beste te gebruiken om XLA vast te stellen?
3. Wat is de klinische gezondheidswinst van een vroege XLA-diagnose?
De eerste vraag onderzochten we onder ouders en patiënten met hulp van een vragenlijst. Dat leverde belangrijke bevindingen op die in een wetenschappelijke publicatie staan. Patiënten met een vroege diagnose hadden minder ernstige en terugkerende infecties en minder ziekenhuisopnames. De kwaliteit van leven van deze groep komt overeen met mensen uit de gezonde populatie. De kwaliteit van leven bij patiënten met een late XLA-diagnose is lager.
Weten jullie al wat de beste testmethode is om XLA vast te stellen?
Annelotte Duintjer: In de hielprikscreening is een vergelijkbare test opgenomen voor een andere afweeraandoening. Hierdoor is de screening op XLA relatief gemakkelijk en snel toe te voegen. Deze testmethode geeft helaas wel regelmatig fout-positieve uitkomsten. Dat betekent dat de test ook afwijkende uitslagen kan geven bij kinderen die weinig B-cellen hebben, maar géén XLA. Hierdoor kunnen kinderen onterecht worden doorverwezen voor verder onderzoek, terwijl zij uiteindelijk geen XLA blijken te hebben. Dat zorgt voor onnodige ongerustheid bij ouders. Door de testmethode aan te vullen met een DNA-test gericht op het BTK-gen zijn er geen fout-positieve uitkomsten meer en is de uitkomst heel betrouwbaar. Daarnaast kijken we ook nog naar uitvoerbaarheid van de test, kosten etc.
Het belangrijkste deel van het onderzoek is het aantonen van de gezondheidswinst voor patiënten. Hoe pakken jullie dat aan?
Annelotte Duintjer: Hiervoor hebben we een grote internationale studie opgezet waarin we gezondheidsuitkomsten van patiënten onderzoeken. We bestuderen gegevens van patiënten die al in de dossiers staan. Zo kijken we bijvoorbeeld naar infecties waarvoor behandeling met antibiotica nodig was of een opname op de intensive care. Maar ook terugkerende infecties en longproblemen nemen we mee. Deze gegevens verzamelen we in een database.
Mirjam van der Burg: Voor de Gezondheidsraad moeten we harde data uit patiëntendossiers halen om aan te tonen dat opname van XLA in de hielprikscreening nodig is. Het is best lastig om deze gegevens te verzamelen bij zo’n zeldzame aandoening als XLA.
Annelotte Duintjer: Naast de toestemming van patiënten en ouders, is er vanuit elk deelnemend ziekenhuis ook toestemming nodig om data te verzamelen. Vervolgens moet een arts uit dat ziekenhuis de data zelf invoeren in de database. Op dit moment hebben we de gegevens van 148 patiënten in de database zitten. Daar zijn we erg blij mee. Binnenkort zijn de gegevens van de laatste patiënten uit Engeland ingevoerd en komen we uit op 160 patiënten. Dat is het aantal dat nodig is om conclusies te trekken.
Hoe wordt de informatie goed en veilig verzameld en bewaard?
Annelotte Duintjer: We gebruiken een speciale database die aan allerlei kwaliteitseisen voldoet om de gegevens veilig te bewaren. Behandelend artsen voeren de data anoniem in zodat wij deze niet kunnen herleiden naar patiënten.
Een rapport voor de Gezondheidsraad moet de bevindingen presenteren om de gezondheidswinst bij een vroege XLA-diagnose aan te tonen. Wanneer starten jullie met schrijven van dat rapport?
Mirjam van der Burg: Zodra alle 160 patiënten in de database zijn opgenomen is de dataset compleet. Dan volgen de analyses en conclusies. Op basis daarvan schrijven we het rapport. Alle bevindingen zullen gepubliceerd worden in een internationaal wetenschappelijk tijdschrift. De belangrijkste argumenten voor een vroege XLA-diagnose komen uit de patiëntendata, de zogenaamde klinische data. Het onderzoek over de verbetering van kwaliteit van leven van ouders en XLA-patiënten en de testmethode ondersteunen daarbij. We hebben een sterk dossier met goed onderbouwde argumenten en hopen hiermee de Gezondheidsraad te overtuigen!
Wordt in het buitenland ook gescreend bij pasgeborenen zoals in Nederland met de hielprikscreening?
Annelotte Duintjer: In veel landen wordt hielprikscreening uitgevoerd, maar het aantal aandoeningen waarop wordt gescreend verschilt per land. In bijvoorbeeld Tsjechië en Zwitserland wordt ook naar XLA gekeken. In ons onderzoek zijn de kinderen met een vroege XLA-diagnose vaak de kinderen uit die landen. Er zijn meer landen die een opname van XLA in de screening overwegen.
Mirjam van der Burg: Een vroege diagnose is belangrijk om zo snel mogelijk te kunnen behandelen om ernstige en blijvende schade te beperken. XLA helemaal genezen lukt nog niet. In ander onderzoek kijken we of genezing mogelijk is door stamceltransplantatie. Als dat lukt, dan wordt een vroege diagnose nog belangrijker! Je wilt kinderen met XLA dan zo vroeg mogelijk met stamceltransplantatie behandelen. Het is mooi om te zien dat stakeholders en betrokkenen in het veld dit steeds vaker ook zien en meebewegen met deze ontwikkelingen!
Kunnen jullie nog iets meer vertellen over het onderzoek naar genezing van XLA?
Mirjam van der Burg: Met dat onderzoek willen we meer inzicht krijgen in het ziektemechanisme van XLA om vervolgens de behandeling verder te optimaliseren. We zoeken uit wat er precies fout gaat met het BTK-gen en de B-cellen. Als we dat weten kunnen we ook de effecten van de stamcelbehandeling bestuderen. We hebben van twee patiënten beenmergmateriaal om dit in het laboratorium te onderzoeken. Het is heel basaal onderzoek, maar wel heel belangrijk!
Hoe zijn ouders en patiënten betrokken bij het onderzoek voor de hielprikscreening?
Annelotte Duintjer: Het onderzoek is samen met ouders en patiënten opgestart. Ouders zijn heel enthousiast over het onderzoek. Zij waren nauw betrokken bij het maken van de vragenlijsten over de kwaliteit van leven.
Mirjam van der Burg: We hebben daar zelfs de Medisch Inspiratorprijs van ZonMw voor gekregen! Dat is een prijs om onderzoek te stimuleren waarbij onderzoekers, artsen en patiënten samenwerken.
Annelotte Duintjer: Er moest gestemd worden op ons onderzoek en we hebben enorm ons best gedaan om zo veel mogelijk stemmen te krijgen en dat is dus gelukt!
Mirjam van der Burg: Het is voor patiënten en hun ouders belangrijk om te weten wat we doen, maar voor onderzoekers is het ook heel waardevol dat zij de patiëntverhalen horen!
FWF ondersteunt het onderzoek voor 2 jaar. Wat is er tot nu toe met de bijdrage gebeurd?
Mirjam van der Burg: De aanstelling van Annelotte is gedeeltelijk uit de bijdrage van For Wis(h)dom gefinancierd. Zij heeft veel werk gedaan voor het vragenlijstonderzoek over kwaliteit van leven en was betrokken bij het bepalen van de beste screeningstest. Ook had en heeft zij veel contact met artsen in buitenlandse ziekenhuizen om de patiëntgegevens in de database in te voeren.
Wat is een volgende stap in het onderzoek?
Annelotte Duintjer: Als de gegevens van de laatste patiënten zijn ingevoerd, starten we met opschonen van de database om daarna met de analyse te starten.
Verwachten jullie nog uitdagingen?
Mirjam van der Burg: We verwachten de grootste uitdaging in het onderzoek achter de rug te hebben: namelijk het verzamelen van voldoende klinische data. Eerder hadden we weinig patiënten met een vroege diagnose in de database waardoor de vergelijking maken tussen patiënten met een vroege en een late diagnose lastig was. Inmiddels zijn de gegevens van een behoorlijk groep patiënten met een vroege diagnose in de database opgenomen. Het vergelijken van de twee groepen zal nu dus beter gaan.
Daarnaast was het voor ons niet haalbaar om het onderzoek in december 2026 af te ronden. We zijn dan ook heel blij met de verlenging tot juli 2027!
Wat is jullie drijfveer om onderzoek te doen naar een zeldzame ziekte?
Annelotte Duintjer: XLA is een ziekte die kan leiden tot een slechtere kwaliteit van leven. Opname in de hielprikscreening kan echt het verschil maken voor kinderen en hun ouders. Daarom vind ik het fantastisch om aan dit onderzoek mee te werken!
Mirjam van der Burg: Ik heb een scheikundige achtergrond en vind moleculaire processen enorm interessant. Vooral het vertalen van die kennis naar toepassingen bij patiënten vind ik heel boeiend. In dit proces is het belangrijk dat artsen en onderzoekers elkaar begrijpen. Dan kun je veel met elkaar bereiken!
Waar zijn jullie het meest trots op in je werk?
Mirjam van der Burg: We zijn er trots op dat we in staat zijn om dit onderzoek te doen en dat vanaf het begin alle stakeholders erbij betrokken zijn: RIVM, artsen, onderzoekers. Annelotte Duintjer: Alleen samen zet je stappen!
Wat hopen jullie dat dit onderzoek over tien jaar heeft veranderd voor patiënten met XLA?
Annelotte Duintjer: Ik hoop dat het lukt XLA in de hielprikscreening te krijgen. Dat geeft ouders meer duidelijkheid en de kinderen krijgen direct een behandeling.
Mirjam van der Burg: Net als Annelotte hoop ik ook dat XLA over 10 jaar in de hielprikscreening zit. Mocht dit niet lukken, dan moeten we zorgen voor meer awareness voor XLA. Want hoe dan ook: een vroege diagnose is heel belangrijk!
_________________________________
Bij dit onderzoek in het Leids Universitair Medisch Centrum zijn prof. dr. Mirjam van der Burg (hoofd laboratorium voor kinderimmunologie), Annelotte Duintjer (arts-onderzoeker kinderimmunologie) en Maartje Blom (arts-onderzoeker en kinderarts in opleiding) betrokken.
De For Wis(h)dom Foundation ondersteunt het onderzoek voor 2 jaar.
Tekst: Ilze Roelofs