‘Als het medicijn duidelijk positieve effecten laat zien zonder belangrijke bijwerkingen, zijn wij heel tevreden!

Prof. dr. Marjo van der Knaap (kinderneuroloog, Amsterdam UMC), dr. Truus Abbink (moleculair bioloog, VU Amsterdam en Amsterdam UMC) en dr. Marianna Bugiani (neuropatholoog, Amsterdam UMC) bestuderen de werking van twee medicijnen in de hoop dat het de aantasting van de witte stof vertraagt of stopt. Meer over het onderzoek: Vanishing White Matter.
De For Wis(h)dom Foundation ondersteunt dit onderzoek voor 2 jaar.

Lees hieronder het interview met de onderzoekers.

Wat is witte stof?
Prof. van der Knaap: Witte stof is het bedradingssysteem tussen de zenuwcellen in de hersenen. Zenuwcellen communiceren met elkaar en met het lichaam en zorgen er zo voor dat wij kunnen denken en dat ons lichaam wordt aangestuurd zodat we kunnen bewegen. Als de witte stof wordt aangetast, doet het lichaam niet meer wat de zenuwcellen in de hersenen vragen. De verbinding werkt niet meer.

Vanishing White Matter ontstaat door een verandering in de eIF2B-genen. Wat gaat er mis?
Prof. van der Knaap: Als het lichaam stress ervaart, zoals bij een virusinfectie, koorts of verwonding aan het hoofd, dan wordt de zogenaamde stressresponse in het lichaam geactiveerd. Deze helpt het lichaam de gevolgen van de stress op te lossen. Door de fout in de eIF2B-genen is de stressresponse verstoord en staat deze constant aan, terwijl er helemaal geen stress is. Door deze aanhoudende stressreactie functioneert de witte stof steeds slechter en verdwijnt deze. Als gevolg daarvan gaat het denken achteruit, werken spieren niet meer goed, verslechtert de coördinatie en overlijdt de patiënt uiteindelijk.
Dr. Abbink: In het lichaam van een patiënt met Vanishing White Matter is dus sprake van een voortdurende stressreactie. Komt daar ook nog koorts of een virus bij dan reageert het lichaam daar ook op en neemt de stressreactie nog verder toe en gaat de patiënt snel achteruit. Waarom vooral de witte stof extra gevoelig is voor de verstoorde stressresponse, is niet bekend.
Prof. van der Knaap: Stress moet in dit proces niet worden gezien als psychologische stress (zoals bijvoorbeeld examenstress) maar als een activiteit in het lichaam om de nadelige effecten van een probleem (bijvoorbeeld koorts) te bestrijden.

U onderzoekt twee medicijnen. Stel dat een medicijn goed werkt, wanneer hebben zieke kinderen daar profijt van?
Dr. Abbink: We bestuderen de werking van twee medicijnen waarvan we hopen dat deze de aanhoudende stressreactie in de witte stof zodanig beïnvloeden dat de afbraak ervan vertraagt of stopt. In het lab onderzoeken we in een ziektemodel waarin Vanishing White Matter is nagebootst wat de invloed is van de medicijnen. We onderzoeken ook wat de dosis is die patiënten moeten krijgen.  
Prof. van der Knaap: Omdat de medicijnen al geregistreerd zijn, kunnen we redelijk snel na afronding van het onderzoek een test voorbereiden bij kinderen met Vanishing White Matter. Als het medicijn na deze vier jaar durende test werkt zoals gedacht, start het proces van medicijnregistratie. Het duurt zeker nog tien jaar voordat het medicijn officieel door alle patiënten met Vanishing White Matter gebruikt kan worden. Bij ontwikkeling van een nieuw medicijn komt daar nog eens vijf jaar bij!

Wat is er uniek aan dit onderzoek?
Prof. van der Knaap: Het onderzoek loopt al 36 jaar en deze lange route is uniek. Ik was betrokken bij de ontdekking van de ziekte. We vonden de genen waar het misgaat, maakten een ziektemodel en zijn hét centrum wereldwijd voor Vanishing White Matter geworden. Omdat we een zo laag mogelijke medicijnprijs voor patiënten nastreven, hebben we het medicijnonderzoek niet in een spin-off bedrijfje ondergebracht. Dat is ook uniek!

Als de bijdrage van For Wis(h)dom er niet was geweest, wat hadden jullie dan niet kunnen doen?
Dr. Abbink: Als de bijdrage er niet was geweest hadden we deze twee medicijnen niet kunnen testen. Zo’n onderzoek doe je namelijk niet zomaar tussendoor.

Loopt het onderzoek volgens plan en wat zijn volgende stappen?
Dr. Abbink: Vanwege onze verhuizing van de locatie VUmc naar AMC is het onderzoek vertraagd. Het verhuizen en opnieuw opstarten van het ziektemodel dat we in ons onderzoek gebruiken was een activiteit die veel tijd kostte. Inmiddels loopt het onderzoek weer zoals we willen. Over een jaar vertellen we graag meer over de resultaten!

Wat zijn nog te verwachten grote uitdagingen?
Dr. Abbink: Eén van de medicijnen lijkt bijwerkingen te geven. Dat kan nog een uitdaging zijn voor ons. Verder loopt het onderzoek goed.

Wanneer is het onderzoek succesvol?
Dr. Abbink: Als het medicijn duidelijk positieve effecten laat zien zonder belangrijke bijwerkingen, zijn we heel tevreden!

Voor behandeling van Vanishing White Matter kunnen ook stamceltransplantatie en gentherapie nodig zijn. Onderzoeken jullie dat ook?
Prof van der Knaap: Schade die ontstaat aan de witte stof herstelt niet. Nu kunnen we hooguit de aantasting van de witte stof stopzetten en begeleiden we patiënten en ouders bij het omgaan met de ziekte. Herstellen van schade door stamceltransplantatie kan misschien wel. Nog mooier is het als een kindje waarbij op jonge leeftijd de ziekte is vastgesteld een eenmalige gentherapie krijgt. De DNA-fout wordt dan hersteld en de ziekte voorkomen.
Dr. Abbink: Collega-onderzoekers bestuderen deze mogelijkheden voor patiënten met Vanishing White Matter. We willen patiënten heel graag helpen!

Wat vertelt u ouders over het lopende onderzoek? Mogelijk helpt het onderzoek hun zieke kind niet meer.
Prof. van der Knaap: Ik vertel altijd de waarheid. De resultaten geven de ouders hoop voor de toekomstige generatie patiënten. Vrijwel altijd werken ze mee aan onderzoek en doneren ze hersenweefstel van hun overleden kind. Wij helpen deze enorm moedige ouders daarmee om te gaan.

Wat is de belangrijkste drijfveer voor het werk dat u doet?
Prof. van der Knaap: Omdat internist worden niet lukte, ben ik neurologie gaan doen en uiteindelijk kinderneuroloog geworden. De complexiteit van neurologische ziekten spreekt me enorm aan. De introductie van de MRI in de jaren tachtig vond ik geweldig! Ik kwam daarover in gesprek met een hoogleraar uit Amsterdam en die vroeg me samen een boek te schrijven over MRI van wittestofziekten. En zo raakte ik bij deze ziekten betrokken. Door altijd al mijn energie te geven en me te verdiepen in de materie ben ik beland op de plek waar ik nu sta.
Dr. Abbink: Mijn belangrijkste drijfveer voor het werk dat ik doe is mijn grote interesse in RNA. Na mijn studie medische biologie in Utrecht, wilde ik RNA-moleculen en virussen onderzoeken. 12,5 jaar geleden introduceerde prof. van der Knaap mij in de wereld van Vanishing White Matter, waar ik nog steeds met veel plezier werk!

Hoe blijven jullie betrokken en gemotiveerd?
Prof. van der Knaap: Ik ben een fanatiek persoon, geef altijd alles en betrokken blijven is voor mij geen moeite. In mijn baan is de zorg voor patiënten en wetenschappelijk onderzoek doen gecombineerd, dat is belangrijk voor mij. Bij patiënten is het veel zorgen en geven, het zet me met beide benen op de grond en helpt ook te zien wat relevant is voor het onderzoek.
Dr. Abbink: Het onderzoekswerk is steeds een beetje anders en nieuw. Steeds raak ik opnieuw geïnteresseerd en blijf daardoor betrokken. Dat ik af en toe DNA-diagnostiek doe en daarmee rechtstreeks een bijdrage lever voor patiënten draagt daar zeker aan bij!

Waar bent u het meest trots op?
Prof. Van der Knaap: Ik ben trots op de lange route die is afgelegd. Het beschrijven van een nieuwe ziekte en het zoeken naar de gen-fout was veel werk, maar heel belangrijk. Met die informatie kun je verder met het onderzoek naar een behandeling.
Dr. Abbink: Het onderzoek dat we doen leidt steeds weer tot nieuwe vragen, waarvoor we vervolgens weer nieuw onderzoek starten.

Wat wilt u nog bereiken in de rest van uw carrière als arts of onderzoeker?
Prof. Van der Knaap: Vanishing White Matter is heel zeldzaam en er zijn meerdere medicijnen in ontwikkeling. Experts zijn wereldwijd georganiseerd in een consortium en ook de ouders vormen één wereldwijde organisatie. Ik vind het belangrijk om op die manier grip op het veld te houden en gezamenlijk op te trekken. Verder ben ik niet zo ambitieus, ik heb het pad gevolgd dat voor me lag en dat doe ik nog steeds en dat brengt me op de juiste plek!
Dr. Abbink: Ik zou het onderzoek graag verdiepen en willen bestuderen wat er gebeurt als er wél koorts is en wat die extra stress doet. Dat is toch weer anders dan we nu doen!

< Dr. Marianna Bugianni, prof. dr. Marjo van der Knaap en dr. Truus Abbink