Galwegatresie is een ziekte rondom de geboorte waarbij de galwegen van pasgeborenen verschrompelen. Hierdoor kan de gal niet meer van de lever naar de darm stromen. Dit veroorzaakt ophoping van gal in de lever, wat erg schadelijk is. Pasgeborenen worden hiervan erg ziek en krijgen geelzucht. De enige behandeling is een operatie die bij de helft van de kinderen succesvol is. Maar ook bij een succesvolle operatie is er veel leverschade en is een levertransplantatie op een later moment vaak noodzakelijk. De ziekte heeft grote gevolgen voor het leven van deze kinderen en hun ouders.
Wat was de reden om dit onderzoek te starten?
Prof. Hulscher: Galwegatresie is een zeldzame ziekte die maar bij tien kinderen per jaar in Nederland voorkomt. Deze tien kinderen worden allemaal behandeld in het UMCG. Het vervelende is dat we alleen kinderen zien waarbij de ziekte volledig ontwikkeld is en de galwegen buiten de lever dus al volledig verschrompeld zijn. De voorstadia kennen we niet. Als we beter begrijpen hoe de ziekte ontstaat, is deze misschien te remmen of te stoppen en is een operatie of levertransplantatie misschien te voorkomen.
Wat maakt dit onderzoek uniek?
Prof. Olinga: In dit onderzoek werken we met een model van échte galwegen. We gebruiken galblazen die bij operaties worden verwijderd. Van de galwegen maken we dunne plakjes, zogenaamde galwegslices. Vervolgens kweken we deze galwegslices in een op bloed lijkende vloeistof. Op deze manier bootsen we de natuurlijk omgeving van een galweg zo goed mogelijk na. Omdat ons model uit galwegcellen in hun natuurlijke omgeving bestaat, is het waarschijnlijk een goed model om het ontstaan van galwegatresie te bestuderen; beter dan een gekweekt model waarin de galwegcellen vaak afwijken van de originele, natuurlijke galwegcellen.
Eerder onderzochten andere onderzoekers ook galwegatresie in muizen. Dat onderzoek is erg onaangenaam voor muizen. Ook het bleek lastig om op basis van resultaten in een muis te voorspellen wat er bij de mens gebeurt. Daarom zijn we met onderzoek in muizen gestopt
Wat onderzoeken jullie met het model?
Prof. Hulscher: We hebben al wel vermoedens over wat galwegatresie mogelijk veroorzaakt en in welke richting we moeten zoeken. Tijdens de COVID-periode liep het aantal pasgeborenen met galwegatresie terug van tien naar nul. Niet alleen in Nederland, maar in heel Europa gebeurde dit. Het belangrijkste vermoeden voor het ontstaan van galwegatresie is dan ook een virusinfectie rondom de geboorte. Bij muizen bleek inderdaad dat zij na het inspuiten van een virus galwegatresie kregen. Een andere mogelijke veroorzaker is Biliatresone. Tijdens grote droogte in Australië zo’n tien jaar geleden aten (zwangere) schapen een bepaald plantje dat alleen tijdens droogte groeit. Alle lammetjes die daarna geboren werden ontwikkelden galwegatresie. In dat plantje zit Biliatresone.
We willen aan het galwegslicemodel dus een virus toevoegen, maar we willen ook de invloed van Biliatresone onderzoeken.
Wat is tot nu toe concreet gerealiseerd met de bijdrage van de FWF?
Prof. Olinga: We weten nu hoe we een galblaas of galweg zo vitaal mogelijk in het lab krijgen, wat de beste methode is om bruikbare plakjes galweg te maken en in welke vloeistof deze plakjes zich optimaal voelen. Voor het onderzoek moeten de galwegplakjes zo lang mogelijk - liefst een aantal dagen - in de best mogelijke omstandigheden verkeren. Pas dan is het effect van het virus of de Biliatresone goed te bestuderen. Ook onderzochten we in welke hoeveelheid we deze stofjes aan het model kunnen toevoegen om de invloed ervan te bestuderen. Een analist en een promovendus werken aan het onderzoek.
Wanneer is het onderzoek succesvol?
Prof. Olinga: Als het model staat en te gebruiken is en we iets vinden dat galwegatresie veroorzaakt, dan is het onderzoek wat ons betreft geslaagd!
In een vervolgonderzoek kunnen we daarna een begin maken met het bestuderen hoe galwegatresie is te voorkomen of te remmen.
Verwachten jullie nog uitdagingen tegen te komen?
Prof. Olinga: De conditie van het galwegslicemodel moet het liefst voor twee dagen helemaal optimaal zijn. Deze kweek van twee dagen kan een uitdaging zijn. In de loop van de tijd weten we hierover meer. Ook is het mogelijk dat niet alle verschillende cellen in het galwegslicemodel goed werken. We zullen de kweekomstandigheden dan moeten aanpassen.
Wanneer heeft het onderzoek positieve gevolgen voor kinderen met galgwegatresie?
Prof. Hulscher: Dat hangt samen met wat we vinden in ons onderzoek. Is het mechanisme dat galwegatresie veroorzaakt te beïnvloeden met een medicijn dat al op de markt is en getest is voor gebruik bij kinderen, dan kan direct een onderzoek bij kinderen met galwegatresie worden gedaan. Door de lage aantallen patiëntjes ben je zelfs dan 10 tot 15 jaar verder. Een nieuw medicijn ontwikkelen kost nog meer tijd; denk aan 30 jaar!
Betrekken jullie patiënten en hun ouders bij het onderzoek?
Prof. Hulscher: Nee, nu nog niet. De galblazen voor ons model komen van volwassenen die toestemming geven voor het gebruik ervan. Dat zijn geen ouders van patiënten. Pas wanneer we het mechanisme van galwegatresie begrijpen en een bepaald middel bij kinderen met galwegatresie gaan uittesten, benaderen we de ouders. De Nederlandse Leverpatiëntenvereniging weet dat we dit onderzoek doen.
Wat is de belangrijkste drijfveer in jullie werk?
Prof. Olinga: Ik wil een model van menselijk materiaal maken om te zien of het mechanisme van een menselijke ziekte daarmee beter te begrijpen is dan met een proefdiermodel. Het best mogelijke galgwegatresiemodel ontwikkelen voor onderzoek is mijn drijfveer.
Prof. Hulscher: Het frustrerende aan galgwegatresie is dat onduidelijk is waarom exact eenzelfde operatie bij maar de helft van kinderen succesvol is. Ook is er geen bewijs dat met een bepaald medicijn de ziekte te behandelen of te stoppen is. Mijn drijfveer voor dit onderzoek is het voorkómen van een operatie maar ook het afremmen van de ziekte ná een operatie om een levertransplantatie te voorkómen.
Waar zijn jullie trots op?
Prof. Olinga: Ik ben trots op het feit dat het ons is gelukt om de galblazen die restafval van een operatie zijn, te gebruiken als basismateriaal in ons onderzoek.
Prof Hulscher: Maar ook het feit dat we dit onderzoek met veel kennis en kunde van mensen binnen de UMCG-muren hebben opgezet!
Waar zouden jullie over vijf jaar willen staan?
Prof. Hulscher: Dan wil ik het onderzoek op Europees niveau opschalen en met medewerking van de collega’s in het buitenland de Europese kinderen met galwegatresie een stofje toedienen waarvan wij denken dat het galwegatresie beïnvloedt.
Prof. Olinga: Ik zou graag zien dat het model over 5 jaar daadwerkelijk in gebruik is om aan te tonen welk stofje galwegatresie veroorzaakt!
Prof dr. Jan Hulscher (kinderchirurg, UMCG) en prof. dr. Peter Olinga (hoogleraar biofarmacie, RUG en UMCG) willen met hun onderzoek meer over galwegatresie te weten komen. Aan het onderzoek werken ook Jeske Fridrichs, (promovendus, UMCG), Mark Nomden (promovendus, UMCG) en Sarah Mitchel en Jeffrey Sewdihal (analisten, UMCG en RUG) mee. Ook is dr. Marius van den Heuvel (patholoog, UMCG) betrokken. Vanuit het Martini Ziekenhuis zijn Wendy Kelder (chirurg) en Bart Hamel (patholoog) betrokken bij dit onderzoek.
Foto vlnr: Jan Hulscher, Sarah Mitchel, Jeffrey Sewdihal en Peter Olinga
De For Wis(h)dom Foundation ondersteunt het onderzoek voor drie jaar.